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　　该研究认为PGE1治疗是安全的，除低剂量的普通肝素外，PGE1增加了回路的组织生物相容性，并在不增加出血风险的情况下提高了疗效。

　　基本原理：除低剂量的普通肝素外，前列腺素E1(前列地尔;PGE1)增加了体外系统的生物相容性,并在不增加出血风险的情况下提高了人工器官的疗效。

　　方法:本研究是一项在奥地利维也纳医科大学的两个医疗重症监护病房进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。接受静脉-静脉体外膜氧合的成人患者随机分配接受静脉输注5ng/kg/minPGE1或安慰剂(0.9%生理盐水),以及普通肝素的标准抗凝治疗。

　　结论。PGE1的附加治疗是安全的，但没有达到降低静脉静脉ECMO患者红细胞输注率的主要终点。更大规模的研究需要评估在ECMO中追加PGE1的安全性和有效性。

　　在体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)过程中，循环血液与体外循环的异物表面持续接触会导致机体处于高凝状态。因此，患者、体外回路和部件之间有血栓形成的风险，需要系统性抗凝。大多数多中心研究倾向于使用普通肝素(UFH)来达到这一目的，因为仍然缺乏替代抗凝药物(如直接凝血酶抑制剂)的前瞻性试验。

　　体外循环回路内的凝血会损害系统的性能，并且由于其固有的风险和体外来源的系统性栓塞的风险，必须改变系统。血管内凝血发生后，静脉血栓形成、动脉凝血可导致肺栓塞和全身性栓塞。理想情况下，ECMO的抗凝应该是平衡的，以抑制凝血因子的激活，减少体外循环中血栓的形成，同时保持足够的内源性促凝活性，避免患者出血。

　　除抗凝外，抑制血小板聚集已被提出作为优化体外循环止血平衡的治疗策略。在此背景下，除了UFH，阿司匹林已经在一组使用无泵动静脉CO2消除装置进行介入肺辅助治疗的患者中进行了评价。据报道，阿司匹林组的膜性能更好，而出血并发症与单独使用UFH组没有差异。在接受肾脏替代治疗的患者中，附加前列腺素治疗显示出良好的结果。前列腺素与血小板上的前列环素受体结合，刺激腺苷环化酶活性，通过抑制磷脂酶C减少Ca2+的动员，从而减少血小板的活化和聚集。此外，PGE1抑制ADP介导的血小板活化。

　　前列腺素已广泛用于替代或联合UFH进行肾脏替代治疗，安全且有效。只需较低剂量的肝素即可维持滤过器的通透性，而不增加出血风险。相比之下，联合低剂量UFH和PGE1抗凝可增加体外系统的生物相容性，增强人工器官的疗效，而不增加不良反应风险。从而在成本效益分析中最小化成本。

　　目前还缺乏PGE1在ECMO中应用的数据。我们推测静脉使用PGE1，加上标准UFH的抗凝，可能对接受、VV-ECMO治疗呼吸衰竭的患者起到有益的抗凝作用，而不增加出血风险。

　　该研究是一项研究者在奥地利维也纳医科大学的两个医疗重症监护室进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期试点试验，维也纳医学院是奥地利的一个三级医疗机构。

　　所有接受ECMO的病人都经过筛选，以确定是否合格。包括年龄18岁，接受VV-ECMO治疗且预期持续使用时间超过24小时的患者。排除标准：包括长期使用抗血小板药物治疗、既往存在肝素所致血小板减少、凝血酶原时间50%≙INR1.5、血小板计数小于50×10^9/l、有出血倾向且有治疗性抗凝禁忌(如颅内出血)、ECMO时间72h和妊娠。

　　本试验获得了维也纳医科大学伦理委员会的批准(参考编号:2006/2015)。试验是按照最新版本《赫尔辛基宣言》准则进行。由于符合条件的患者在参与前无法给予同意，根据奥地利法律，患者在恢复意识后即获得知情同意。在招募第一个患者之前，该试验已在EudraCT(2015005014-30)和clinicaltrials.gov(NCT02895373)注册。数据报告遵循CONSORT指南。

　　患者按1:1的比例随机分配为接受PGE1或安慰剂(0.9%生理盐水)。由当地药房的药剂师使用包含研究组信息的连续编号随机信封进行随机分组。两种研究药物都是由未参与研究的药剂师在即用的电机泵中使用患者标识符制备的。参与者、治疗医生和研究团队对治疗分配是双盲的。当研究药物从当地药房送到时，研究协调员立即给予研究药物。

　　研究药物为持续给药，用50ml 0.9%生理盐水制备而成的PGE15ng/kg/min静脉滴注或50ml安慰剂(0.9%生理盐水)按体重调整。PGE1的剂量来自于早期的连续静脉-静脉血液研究，显示低剂量PGE1(5ng/kg/min)可以延长过滤器寿命。虽然高剂量PGE1过滤器寿命更长(20ng/kg/min)，但低剂量方案更受欢迎，因为高剂量组的体外血小板功能显著减弱。患者在ECMO开始后72小时内被随机分组，研究药物一直使用直至ECMO脱机或最长28天。根据BARC出血分类，终止研究的预定义标准为3型或以上出血，尽管输了血小板的情况下，血小板计数50×109/l，或根据血小板因子4抗体存在的4Ts评分判断有无肝素诱导的血小板减少。

　　患者是否接受ECMO治疗由主治医生决定。所有患者均予UFH抗凝治疗。ECMO插管后立即给药50IU/kg，随后持续输注UFH，以活化部分凝血酶活时间为50~60s和/或抗因子Xa活性水平在0.20~0.30IU/ml之间。输液阈值和电路交换的护理方案可与补充(表1和2)。在ECMO插管前以及脱机ECMO后24小时行超声评估深静脉血栓形成情况。病人管理的所有其他方面，包括诊断和治疗程序都由主治医生决定。

　　研究的主要指标是使用ECMO期间给药的出血率，通过研究每日输注的红细胞(PRBCs)数量来量化。

　　预定义的次要指标是凝血事件的发生率和时间(包括肺膜凝血、肺栓塞和深静脉血栓形成)，临床显性出血的发生率和时间(根据BARC判断为II型或更高型出血)，通过肺膜后PO2评估的肺膜氧转移(mmHg)、跨膜压的变化(mmHg)、炎症参数、血流动力学变化和90天死亡率。对COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征患者进行了主要和次要结局的术后亚组分析。

　　纳入研究时记录了基线特征，包括患者的人口统计学特征和ECMO特异性变量。根据BARC，出血事件被分I型,II型,III型,IV型或V型。根据预先设定的输血目标进行红细胞输血，以维持血红蛋白水平8g/dl，或在活动性出血的情况下，由主治医生酌情决定。肺动脉栓塞是借助计算机断层肺血管造影诊断。在肺膜上肉眼可见血栓、肺膜氧转移显著减少、跨膜压力显著增加或早期凝血和/或溶血的任何替代品的组合，包括D-二聚体水平增加、乳酸脱氢酶水平增加、纤维蛋白原水平下降和/或血小板计数下降(表2)。每天4次连续测量并记录血液动力学，包括平均动脉血压(mmHg)和血管加压药物剂量(去甲肾上腺素[µg/kg/min]和血管加压素[IE/h])。

　　基于回顾性未发表的数据进行先验样本量计算，其中预计PRBC/天的对数要求减少0.5，最终确定样本量为114例。

　　回顾性数据包括19例VV-ECMO患者，他们在常规临床实践中接受额外的超说明书PGE1给药。如果在ECMO的第一周发生膜肺凝血，额外的PGE1的给药由治疗医生酌情给予。选取19例不匹配的早期无膜肺凝血的VV-ECMO患者作为对照组。在这种情况下，我们预计会有选择偏移，混杂适应症，可能高估PGE1的影响，因为只有那些血栓栓塞风险最高的人接受了附加治疗。此外，基于该分析的回顾性，结果评估既不独立也非盲法，从而存在信息偏倚。因此，我们先进行随机试点研究，样本量为50例患者，以获得前瞻性数据，评估方案可行性，并优化主要和次要指标。

　　我们将数据分类为绝对计数和相对频率，连续数据作为中位数和四分位数间距。按照干预或对照将数据制成表格。计量资料采取Fisher确切概率法，组间比较采用Mann-Whitney U检验。使用泊松回归(Poisson regression)分析干预对主要结局(ECMO每天PRBC计数)的影响，并将暴露时间和PGE1给药作为协变量。使用95%置信区间计算发病率。采用时间到事件分析次要结局(凝血、出血、研究中止、存活)，以出现每个具体结局为终点，记录观察时间。使用COX比例风险模型，以PGE1为协变量，以95%置信区间计算风险发生概率。我们发现了COVID-19感染和性别之间存在基线差异。

　　基于此，我们进行了地层特定风险概率的敏感性分析，将这些因素作为协变量纳入模型。通过模型中包含相互作用项来测试相互作用，并使用Wald检验对这些因素之间的相互关系进行检验。发现次要结局为无相关性;因此，没有进行多次校正检测。我们使用MS Excel(Redmond, WA, USA)和Stata软件，版本16(Stata CorP, College Station, TX, USA)进行数据管理和分析。使用GraPhPad Prism软件进行图形绘制，7.00版本for Mac(LaJolla, CA, USA)。双侧检验P0.05有统计学意义。

　　2016年9月至2021年4月期间，133名患者接受了合格筛查。50例患者符合资格标准并进行了随机分组(图1)。25例患者随机分配接受PGE1,25例患者接受安慰剂。其中2例患者在接受治疗前出现结局指标，并排除队列研究(每个研究组1例)，其余48例患者纳入研究。

　　研究患者年龄中位数为53岁(45~61岁)，男性患者占67%(n=32)，治疗组男性患者明显多于对照组。大部分患者因缺氧出现呼吸衰竭而接受ECMO治疗。25名患者被诊断为COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征，其中接受安慰剂的患者明显更多。研究患者的基线。

　　从ECMO插管到开始使用研究药物的时间为1天(1~2天)，治疗时间为12天(6~21天)。ECMO运行时间为18天(8~33天)。停止研究药物给药的原因为：ECMO脱机或给药28天以上的患者28例(58%)，死亡患者4例(8%)，符合停止给药标准的患者16例(33%)，研究组间无差异。但研究发现合并COVID-19的患者ECMO运行时间更长，ICU住院天数更长。

　　两组间的PRBCs/研究日输血率相似(0.41vs.0.39,P=0.733;表2)。血红蛋白调整基线)。第一血栓栓塞事件是患者发生膜肺凝血。PGE1组患者较少有膜肺凝血(7vs.16;p=0.020)，首次更换膜肺时间明显更长(危险比：0.302(0.122~0.749);p=0.010;图2)；较少接受PGE1的患者有临床明显的出血事件(BARC II型或更高;2vs.11，p=0.017)，无出血时间较长(危险比：0.213(0.046~0.979);p=0.047;图2;表2)。调整血小板计数中位数对出血或凝血没有影响(补充表4)。患者治疗前、治疗中和治疗后血小板补充情况见图(补充图1)。7名患者服用26种血小板浓缩物，其中3名患者服用PGE1。全血阻抗聚合测定和粘弹性测试的探索性分析可通过补充剂获得(补充图2&3)。

　　使用普通肝素和使用PGE1的患者绝对体重中位数、血栓栓塞或出血事件发生率之间没有差异(补充表5)。两组间停药率、ECMO成功脱机率和生存率之间没有差异。PGE1给药对患者血液动力学、常规凝血、C反应蛋白水平和氧合器后患者PO2水平无影响(补充表6和7)。两组间肝肾功能最大SOFA评分无差异(补充表8)。

　　由于研究组之间的基线差异，我们根据性别和COVID-19感染情况对PGE1的效果进行了敏感性分析。PGE1和各自的变量之间没有相互作用(补充表9)。补充材料中显示了首次出血和凝血时间的亚组分析(补充图4)。在研究期间，25名COVID-19患者中有18名(72%)患者治疗期间至少需要一次回路更换。相比之下，23名非COVID-19患者中只有5名(22%)患要治疗期间至少需要一次回路更换。在COVID-19患者中，PGE1给药可显著降低临床出血风险(HR0.276,95%CI 0.035~2.186)和氧合器凝血风险(HR0.521,95%CI 0.149~1.825；补充表9);总体而言，将这些变量纳入模型后，地层特定风险比没有差异(补充表9)。

　　这项前瞻性、随机、安慰剂对照的II期临床试验研究了在接受VV-ECMO的患者中，除了标准普通肝素抗凝外治疗，PGE1给药的安全性。在研究期间，两组患者红细胞输血率无差异。次要指标提示PGE1可减少血栓栓塞和出血事件。

　　PGE1有多种适应症，包括预防造影剂肾病、危重肢体缺血、心肌梗死和急性呼吸窘迫综合征。治疗这些疾病的作用机制主要是作用于动脉上的PGE1受体使血管扩张，从而降低外周血管阻力同时增加血流量。现有证据表明，PGE1的使用是安全的，但其在ECMO患者中的安全性和有效性尚未得到证实。在我们的研究中，接受PGE1和安慰剂的患者在血液动力学变量上没有差异。两组之间的PRBC输血率没有差异，这表明可能在VV-ECMO患者中使用PGE1是安全的。然而，由于这项试点试验的样本量不足以证明其安全性，因此须谨慎解释结果。令人惊讶的是，对次要终点的探索性分析显示，在接受PGE1的患者中，临床上明显的出血事件较少。这似乎是矛盾的，即较低的出血率并没有转化为较低的PRBC输血率，这可能是由危重患者发展为贫血并随后需要输血等多种原因导致的。除了占输血需求三分之一的活动性出血外，穿刺、手术等引起的医源性失血、红细胞生成不足和营养缺乏也是导致贫血的原因。对于ECMO患者，特殊情况也适用，包括(低阈值)溶血，输血以改善氧供应，或更换回路导致的血液稀释，如回路中有晶体溶液。与近期VV-ECMO患者的数据相比，本研究的输血率较低，可能是因为排除了血小板减少症患者，并应用了研究终止标准。相反，根据BARC，出血不仅由输血需求或血红蛋白下降程度决定，还由触发手术或内镜操作的事件决定。出血定义在ECMO研究中差异很大，目前尚不清楚哪种定义与临床结果(包括死亡率)最相关。

　　PGE1患者出血率较低的探索性发现必须以适当的谨慎态度进行解释。然而，PGE1可能可以通过与血小板前列环素受体结合，从而减少Ca2+动员，从而增加活化血小板的阈值。例如在出血早期，增加活化血小板的阈值可促进血小板颗粒的保留，这些颗粒仅在较高的激动剂浓度下释放，可视为一种血小板保护机制。此外，前列腺素还可减轻炎症反应，恢复血管完整性，减少自发性出血的风险。在此背景下，Johansson等人最近证实前列环素可改善合并内皮损伤的COVID-19危重患者的预后。

　　PGE1在体外回路中抑制血小板的有益作用在前面已经描述过，并且可能提供减少所需抗凝剂剂量的可能性，同时保持机器功能并避免血管内凝血，如离体研究所示。

　　在以往体外研究中证实，PGE1通过抑制血小板，减少体外循环过程中的出血，还可能减少抗凝剂使用剂量，同时保留机器功能和避免血管内凝血。迄今为止，唯一一项关于ECMO各种抗凝靶点的前瞻性研究样本量有限，但回顾性研究表明低剂量使用抗凝剂、甚至预防性抗凝治疗是安全的。在此背景下，正在进行的RATE试验，其中330名患者被随机分配到不同的靶点和抗凝药物，将为这一关键问题提供重要的见解。与需要肾脏替代治疗的患者相似，次要终点的探索性分析表明，接受PGE1的VV-ECMO患者的循环寿命更长，血栓栓塞事件的发生率降低。然而，对肺栓塞和深静脉血栓的发生率存在不足，因使用ECMO的患者处于完全抗凝状态，因此没有常规统计。在这种情况下，如果使用护理协议，更换回路可能是一个更客观的衡量指标。总的来说，在ECMO下的出血和凝血事件报告的偏差仍然是一个关键问题。

　　由于无法对使用ECMO患者实施CT检查，COVID-19患者可能会出现肺栓塞漏诊的情况。然而，此前根据需要ECMO支持的COVID-19患者的数据显示，ECMO运行时间越长，血栓形成和出血并发症的风险总体越高。在我们的研究中，在解释结果时需考虑，不同研究组之间性别和COVID-19感染的基线特征存在差异。由于样本量有限，PGE1对COVID-19患者出血和凝血影响的调整后的风险比需要适当谨慎地解释。事后亚组分析的结果有助于进一步进行假设，并保证在随后的大规模随机对照试验(RCT)中进行评估。鉴于COVID-19患者独特的凝血特征，对潜在疾病进行分层可能对未来的试验有所帮助。总体而言，我们不能排除COVID-19患者和不患有COVID-19的患者不均衡分布影响了我们的结果，毕竟COVID-19患者需要更长的ECMO运行时间并且有更多可能发生血栓栓塞事件。

　　总体而言，PGE1可能是一种安全的普通肝素附加疗法，同时具有可逆性，可以持续静脉输注。然而，ECMO患者凝血障碍的原因有很多，不太可能通过单一的治疗策略来解决。随后需要具有足够样本量的多中心随机对照试验来确认我们在COVID-19和不患有COVID-19的患者中的结果。鉴于PGE1在VV-ECMO患者中的安全用药，未来的研究可能还包括有或没有手术暴露史的VA-ECMO患者。然而，作为安全因素考虑，应该记住VA-ECMO患者通常在使用肝素的基础上再使用两种抗血小板药物。在我们的初步研究中，考虑到附加给药PGE1可以减少血栓栓塞事件，未来的研究可能会强调附加给药PGE1与血栓栓塞相关的有效性，例如，以回路寿命，作为主要指标。然而，必须强调的是，在进一步的随机对照试验证明有任何益处之前，不应在临床试验之外使用附加PGE1。在我们的单中心研究中，整体招募率缓慢，因此有必要扩展到多中心随机对照试验，其中必须在中心之间建立并商定统一的护理方案，以确保研究结果的公正性。此外，考虑到我们的试点研究中潜在的未测量的影响，更大的随机对照试验应关注以患者为中心的结局指标，如死亡和没有生命支持的天数。总的来说，迫切需要设计良好的随机对照试验，以便对ECMO患者的抗凝治疗进行个体化管理。

　　由于本研究是初步研究，因此应谨慎解释结果。次要指标提示额外使用PGE1有益处，但这可能解释为由于样本量有限和缺乏多重检验而产生的假设。必须进行有足够终点指标的前瞻性研究，包括以患者为中心的结局指标、足够的样本量和充分的证据，以确认我们的结论。

　　这项试验是在COVID-19大流行之前计划和启动的;因此，未对COVID-19感染进行分层。统计分析中考虑了基线特征的不平衡。排除长期抗血小板治疗的患者以获得更均匀的样本。因此，我们的结论不能外推至此队列。

　　由于没有进行常规的血小板功能检测;因此，提出的PGE1与血小板活化有关的机制应考虑为推测性的，需要大量的、更优化设计的研究证实血小板在体外支持期间的生理学机制。

　　由于没有对患者进行定期CT扫描，可能导致了对包括肺栓塞在内的血栓栓塞事件的漏报。重要的是，PGE1的作用存在性别差异性，需要在未来的ECMO试验中加以验证。

　　额外使用PGE1治疗是安全的，但未降低接受普通肝素抗凝治疗的VV-ECMO患者的红细胞输注率。探索性次要终点提示PGE1可能减少血栓栓塞和出血事件。但要需大规模的研究评估ECMO中额外使用PGE1的安全性和有效性。

　　图1.研究流程图。AV，动静脉；ECLS，体外生命支持；ECMO，体外膜氧合；ILA,介入性肺辅助；VA，静脉动脉；VV，静脉静脉。

　　图2.在有和没有PGE1的患者中，血栓栓塞(a)和临床显着出血(b)的第一次事件发生的时间。没有患者在第21天后出现第一次血栓栓塞的风险。P值派生自对数秩检验。

　　普通肝素（UFH）是一种标准并被广泛应用的抗凝剂，但目前没有标准的肝素剂量建议。尽管各家单位都有各具特色的ECMO中肝素抗凝方案，但有10%~15%的ECMO病人会发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），此类患者需要停用肝素，并可导致患者面临出血以及输注异体血的风险，由于出、凝血并发症的风险难以平衡，ECMO中最理想的抗凝目标尚不清楚。一些大型系统性回顾研究发现，VV-ECMO患者血栓的发生率达53%，因此各中心都在积极寻找一种能够有效抗凝但可减少抗凝剂副作用的药物。

　　该研究认为PGE1治疗是安全的，除低剂量的普通肝素外，PGE1增加了回路的组织生物相容性，并在不增加出血风险的情况下提高了疗效。但这并没有达到降低ECMO患者红细胞输注率的主要终点。这需要更大规模的研究以评估在ECMO辅助治疗的患者中使用PGE1的安全性和有效性。